Forskere har lært at genkende kronisk træthed ved spor af cellulært frit RNA

Et team fra Cornell har vist, at et enkelt hætteglas blod kan give et "molekylært fingeraftryk" af myalgisk encephalomyelitis/kronisk træthedssyndrom (ME/CFS). De sekventerede cellefrit RNA (cfRNA) i plasma og trænede maskinlæringsmodeller, der adskilte patienter fra raske (stillesiddende) individer med en nøjagtighed på ≈77%. Mønsteret tydede på et funktionsfejl i immunsystemet, en "løs" ekstracellulær matrix og tegn på T-celletræthed, hvor plasmacytoide dendritiske celler (PCDC'er) forbundet med interferonresponsen var særligt fremtrædende. Arbejdet blev offentliggjort online den 11. august 2025 i PNAS.

Baggrund for undersøgelsen

• Problemet uden "tests ". ME/CFS har ingen pålidelig laboratorietest: diagnosen er baseret på symptomer (forværring efter anstrengelse, "hjernetåge", søvnforstyrrelser osv.) og udelukkelse af andre årsager. På grund af dette går folk rundt i ring i årevis - der er få objektive markører, som en læge kan "hænge fast på".
• Det ligner mange ting. ME/CFS-klager overlapper med depression, anæmi, skjoldbruskkirteldysfunktion, autoimmune og postinfektiøse tilstande, og i de senere år også langvarig COVID. Der er behov for et biologisk fingeraftryk for at kunne skelne dem fra hinanden.
• Hvorfor prøvede de blod og cfRNA? Plasma indeholder fragmenter af RNA, der er "faldet" af celler fra forskellige organer - cellefrit RNA (cfRNA). Det er som en "sort boks" af kroppen: sæt af sådanne fragmenter kan bruges til at bedømme, hvilke væv og immunceller der er aktiveret, og hvilke veje der "larmer" lige nu. Denne tilgang har allerede vist sig at være effektiv i andre inflammatoriske og infektiøse tilstande.
• Hvad forhindrer os i at se signalet? CfRNA er lille, skrøbeligt, og ME/CFS-patienter er ofte stillesiddende – fysisk inaktivitet ændrer i sig selv den molekylære baggrund. Derfor er det vigtigt at opbygge en grundig laboratoriepipeline (indsamling/opbevaring/sekventering) og vælge de rigtige kontrolgrupper (inklusive raske, men stillesiddende).

Hvad var formålet med arbejdet?

1. At forstå om ME/CFS har en vedvarende cfRNA-signatur i blodet.
2. Opdel signalet efter kilder: hvilke celler/væv bidrager.
3. Identificer biologiske veje (immun dysregulering, ekstracellulær matrix, tegn på T-celle træthed osv.), der kan testes med andre metoder.
4. At opbygge en maskinlæringsmodel, der kan skelne ME/CFS fra kontrolgruppen, er et skridt mod en objektiv test og fremtidig patientstratificering.

Praktisk betydning

Hvis cfRNA-signaturen bekræftes i store kohorter, vil den producere:

• hjælpediagnostisk værktøj (ikke i stedet for klinikken, men som hjælp);
• grundlag for ME/CFS-subtyper (nogle er mere "pro-interferon", nogle er mere pro-matrix/kar osv.);
• en vej til målrettet forskning og overvågning af respons på interventioner.

Ideen er enkel: i stedet for kun at stole på symptomer, aflæs kroppens systemiske "hændelseslog" fra blodet og uddrag en genkendelig ME/CFS-profil derfra.

Hvad gjorde de?

• De tog blodprøver fra en gruppe mennesker med ME/CFS og en matchet gruppe af raske, men stillesiddende deltagere (for at undgå at forveksle sygdommens virkninger med inaktivitet). De isolerede små fragmenter af RNA fra plasmaet, der frigives, når cellerne beskadiges og dør – en slags dagbog over, hvad der sker i hele kroppen. De sekventerede dem derefter og "lærte" algoritmer at finde mønstre i sygdommen. Resultatet var >700 signifikant forskellige transkripter mellem tilfælde og kontrolgruppe.
• Ved hjælp af gensignaturen "dekonvolverede" forskerne cfRNA'et og vurderede, hvilke celler og væv der sendte signalet. De fandt forskelle i seks celletyper på én gang, hvor plasmacytoide dendritiske celler, som producerer type I-interferoner (et tegn på en forlænget antiviral respons), førte an. Monocytter, blodplader og T-celle-subtyper ændrede sig også.
• Den cfRNA-baserede klassifikator opnåede en nøjagtighed på ≈77 % – stadig lav for en færdiglavet test, men et betydeligt skridt fremad mod objektiv diagnose af ME/CFS.

Hvorfor er dette vigtigt?

• Der findes i øjeblikket ingen laboratorietest for ME/CFS – diagnosen er baseret på en kombination af symptomer (svær træthed, forværring efter anstrengelse, "hjernetåge", søvnforstyrrelser osv.), som let kan forveksles med andre tilstande. En blod-"molekylær afstøbning" kan give lægerne et forspring – i det mindste som et hjælpeværktøj i starten.
• Tilgangen er skalerbar: den samme gruppe af ingeniører har allerede brugt cfRNA til at hjælpe med at differentiere Kawasakis sygdom, MIS-C, bakterielle og virusinfektioner hos børn – det vil sige, at det er en universel platform til komplekse diagnoser.
• For ME/CFS-videnskaben er dette et skridt i retning af biomarkører for sygdomsmekanik: interferonaksen, T-celleudtømning, matrixforstyrrelser - som alle kan testes med andre metoder og integreres med proteomics/metabolomics. Feltet akkumulerer allerede lignende "puslespilsbrikker" (f.eks. rollen af oxidativ stress og cirkulerende mikroRNA'er), og cfRNA tilføjer et top-down-billede af systemet.

Detaljer der fanger øjet

• >700 differentielle transkripter og fokus på veje til immundysregulering, ekstracellulær matrixorganisation og T-celleudmattelse er ikke kun ja/nej-diagnostik, men antyder processens biologi.
• Stigningen i signal fra plasmacytoide dendritiske celler (de vigtigste producenter af IFN-I) er i overensstemmelse med hypotesen om et forlænget antiviralt eller "vildledt" immunrespons hos nogle patienter.
• Holdet understreger, at det potentielt er muligt at skelne ME/CFS fra langvarig COVID ved hjælp af cfRNA, og at det er et logisk næste skridt i betragtning af overlapningen mellem symptomer og mekanismer.

Hvor er forsigtigheden?

• Dette er ikke en færdiglavet analyse "fra klinikken". 77% nøjagtighed er en god start, men inden klinikken er der behov for store, heterogene kohorter, ekstern validering, sammenligning med andre træthedssygdomme og definition af præanalytiske standarder (hvordan man tager/opbevarer blod).
• Kontrolgruppen er raske, stillesiddende personer; det er vigtigt at kontrollere, hvordan modellen fungerer i reelle differentialdiagnoser på klinikken (depression, anæmi, skjoldbruskkirtelsygdom, autoimmune og postinfektiøse syndromer osv.).
• cfRNA er et "resumé" af hele kroppen; det er følsomt, men også tvetydigt. Derfor skal fortolkningen baseres på uafhængige dataakser (proteomik, immunprofilering, klinisk).

Hvad er det næste?

• Udvid datasættet og forfin modellen til kliniske metrikker (AUC/sensitivitet/specificitet) i multicenterkohorter.
• At korrelere cfRNA-signaler med symptomsværhedsgrad og dynamik efter træning for at opnå patientstratificering.
• Integration af cfRNA med allerede akkumulerede "omics" i ME/CFS og langvarig COVID er vejen til objektiv subtypning og målrettede interventioner.

Konklusion

Cellefrit RNA er blevet kroppens "sorte boks": Dets mønstre i blodet kan bruges til at se signaturen af ME/CFS, ikke bare høre symptomerne. Der vil ikke være nogen diagnostisk test i morgen, men retningen er klar: ét reagensglas - en masse biologi, og lægerne vil have en chance for at holde op med at "føle en elefant" blindt.