Eksperimentel terapi kan føre til antiviralt lægemiddel, der passer til alle

En eksperimentel bredspektret antiviral behandling er beskrevet i Science Translational Medicine: et sæt af 10 interferon-inducerbare gener (ISG'er) leveres til celler via mRNA i lipid nanopartikler. Denne kortvarige "tænding" af antivirale proteiner stoppede replikationen af virus i cellekultur og svækkede sygdommen hos hamstere og mus inficeret med influenza og SARS-CoV-2. Effekten varer i cirka 3-4 dage og er beregnet som et værktøj til hurtig beskyttelse mod udbrud af ukendte virus.

Baggrund

Hvorfor overhovedet et "universelt" antiviralt middel?
Klassiske lægemidler og vacciner er normalt rettet mod en specifik virus og/eller stamme. Dette efterlader et "hul" i de første uger af udbrud af nye patogener og når resistens opstår. Derfor er der en stigende interesse for værtsrettet antivirale midler - lægemidler, der aktiverer eller justerer værtens egne forsvarsveje og dermed giver et bredt virkningsspektrum. Sådanne tilgange er potentielt vanskeligere for virusmutationer at omgå og kan virke, indtil målrettede lægemidler og vacciner er tilgængelige.

Interferonbeskyttelse og ISG er cellens naturlige "skjold".
Type I-interferoner udløser ekspressionen af hundredvis af interferon-inducerede gener (ISG), hvis kombinerede arbejde undertrykker virussen på forskellige stadier af livscyklussen. For mange ISG er mekanismerne kendte (MxA, OAS/RNase L, IFIT osv.), for nogle undersøges de stadig, men princippet om den "multifaktorielle væg" er veletableret. Ideen om at "midlertidigt tænde" kernen i dette program virker syntetisk logisk.

Et menneskeligt 'natureksperiment': ISG15-mangel.
Observationer af personer med arvelig ISG15-mangel antydede den centrale hypotese i det nye arbejde: i humane celler fjerner fraværet af ISG15 hæmningen af USP18-regulatoren og fører til et forlænget IFN-I-signal; sådanne celler udviser øget resistens over for en række vira (i kultur og primære celler). Dette adskiller sig fra mus og fremhæver interferon-netværkets artsspecificitet.

Hvorfor en mRNA-"cocktail" af flere ISG'er?
Individuelle ISG'er virker på forskellige noder i viruscyklussen; en kombination af flere gener giver teoretisk set en additiv/synergistisk barriere og reducerer chancerne for, at virussen "slipper igennem". Præcedenser for det brede antivirale potentiale af individuelle ISG'er er allerede blevet beskrevet, men parallel ekspression af "snesevis" af centrale ISG'er er et forsøg på at bringe cellen tættere på den fysiologiske tilstand af "interferonberedskab" uden systemisk administration af IFN og dens bivirkninger.

Lungelevering: hvorfor det er vanskeligt og relevant.
For respiratoriske vira er lokal beskyttelse i luftvejene optimal. Lipid nanopartikler (LNP'er) er en dokumenteret platform til mRNA-levering, men den intranasale/inhalationsvej har særlige krav: stabilitet under aerosolisering, passage gennem slim og overfladeaktivt stof, "tuning" af sammensætningen (f.eks. PEG-lipid) og administrationsvej. Dette er blevet aktivt undersøgt i de senere år.

Hvordan adskiller dette nye arbejde sig fra tidligere forsøg?
Forfatterne i Science Translational Medicine samlede en multi-mRNA-cocktail af 10 ISG'er i en enkelt LNP-formel, administrerede den lokalt i gnavernes luftveje og demonstrerede en kortvarig (≈3-4 dage) bredspektret "antiviral tilstand" mod influenza og SARS-CoV-2 - både profylaktisk og med en terapeutisk effekt i modellen. Konceptuelt set er dette en bro til de tidlige dage af udbruddet, selvom der ikke findes nogen specifik behandling.

Begrænsninger ved tilgangen og spørgsmål til fremtiden.
Dette er stadig præklinisk (celler, mus, hamstere); optimering af levering til lungerne, undersøgelse af toksikologi, hyppighed af "genopladning" af beskyttelse uden overdreven inflammation og kompatibilitet med dannelsen af adaptiv immunitet er nødvendig. Det værtsstyrede felt er under aktiv udvikling, men kræver en hårfin balance mellem effektivitet og sikkerhed.

En idé inspireret af en sjælden immundefekt

Grundlaget er observationer af personer med ISG15-mangel: deres type I-interferonsignalvej er kronisk let aktiveret, og deres celler er overraskende resistente over for mange vira. Duchamp Bogunovics team besluttede ikke at slukke for ISG15 (som ville have snesevis af bivirkninger), men selektivt at "tænde" et dusin vigtige ISG'er, der leverer det primære antivirale panser.

Sådan fungerer prototypen

• En lipid nanopartikel indeholder 10 mRNA'er, der koder for udvalgte ISG'er.
• Efter at være kommet ind i cellerne, syntetiserer de ti "vogtere" af det medfødte immunforsvar i flere timer eller dage, hvilket skaber en midlertidig antiviral tilstand.
• Hovedidé: lav dosis og kort ekspression → mindre inflammation end hos personer med den medfødte ISG15-defekt, men nok til at holde virussen på afstand.

Hvad der blev vist i arbejdet

• In vitro: beskyttelse af celler mod forskellige vira; forfatterne "har endnu ikke fundet en virus, der ville bryde igennem" en sådan barriere (advarsel: dette handler om cellekultur).
• In vivo (gnavere): Når lægemidlet administreres profylaktisk som dråber "i lungerne gennem næsen", reducerede det replikationen og sværhedsgraden af sygdommen under influenza og SARS-CoV-2-infektion.
• Varighed: cirka 3-4 dages beskyttelse; forfatterne positionerer dette som en "bro" for risikogrupper (sundhedspersonale, plejehjem, patienters familier) i de første dage af udbruddet.

Hvorfor er dette vigtigt?

De fleste antivirale lægemidler og vacciner er specifikke for et enkelt patogen. Værtafhængig gentilgang giver mulighed for et bredt virkningsspektrum – selv når patogenet endnu ikke er identificeret. Samtidig forstyrrer midlertidig aktivering af medfødt beskyttelse ikke dannelsen af hukommelse (adaptiv immunitet) over for selve virussen.

Begrænsninger og åbne spørgsmål

• For nuværende er dette præklinisk: celler, mus, hamstere. Der er stadig et stykke vej at gå for at nå ud til mennesker.
• Levering til lungerne er en flaskehals: vi er nødt til at forbedre nanopartiklernes effektivitet med at nå de rigtige celler.
• Effektivitetsvindue og sikkerhed: Hvor stabil er effekten mod forskellige stammer og familier af virus? Hvor ofte kan man "genoplade" forsvaret uden overdreven inflammation?
• Interessekonflikter og IP: patentansøgning for kombination 10 ISG (Icahn School of Medicine på Mount Sinai) og forfatterens involvering i startup-virksomheden Lab11 Therapeutics.

Kontekst: Hvorfor "virker" det overhovedet på denne måde?

Hos mennesker med ISG15-mangel udviser cellerne et forbedret interferonresponsprogram og ingen øget sårbarhed over for virus (i modsætning til mus). Disse observationer dannede grundlag for hypotesen: ved moderat og kortvarigt at aktivere "kernen" af interferonbeskyttelse (10 ISG) er det muligt at opnå en universel barriere uden kronisk inflammation.

Hvad er det næste?

Forfatterne kalder teknologien en kandidat til de "tidlige dage" af den næste pandemi - et universelt skjold, mens verden udvikler målrettede vacciner og lægemidler. De umiddelbare skridt er at optimere leveringen, vurdere toksikologi og beskyttelsesvarighed og derefter diskutere tidlige forsøg på mennesker. Implementering i stor skala vil kræve uafhængige replikationer og dialog med myndighederne.

Kilde: Artikel i Science Translational Medicine (13. august 2025) og pressemeddelelse fra Columbia University Medical Center. DOI: 10.1126/scitranslmed.adx57