Tuberkulosebakterier kan 'spille død' for at overleve immunrespons

Vaccinen beskytter hvert år mere end 100 millioner spædbørn mod alvorlige former for tuberkulose (TB), herunder den dødelige hævelse af hjernen, der kan udvikle sig hos spædbørn. Men den samme vaccine forhindrer ikke den mere almindelige form for TB hos voksne, som angriber lungerne. Dette gør, at sygdommen forbliver verdens dødeligste infektionssygdom og dræber 1,25 millioner mennesker om året.

Ifølge de fleste undersøgelser producerer den nuværende TB-vaccine et kraftigt immunrespons. Men standardmål for immunitet forudsiger ikke beskyttelse hos voksne. Så forskere ved Tufts Universitys Cummings School of Veterinary Medicine, University of Utah, Harvard TH Chan School of Public Health og Texas A&M University tog en ny tilgang – de studerede, hvordan TB-bakterien undviger det immunsystem, der er klar til at ødelægge den.

Deres genetiske undersøgelse af mus, som for nylig blev offentliggjort i npj Vaccines, viste, at TB-bakterier i bund og grund kan "lege død" for at overleve immunresponset.

Tuberkulose er også kendt under sit historiske navn, forbrug, et udtryk der afspejler sygdommens langsomme, invaliderende og ofte fatale progression.

"Der er et presserende behov for bedre forebyggelse, fordi behandling alene ikke kan stoppe spredningen af tuberkulose," siger Amanda Martino, MD, MPH, PhD, lektor ved Cummings School of Veterinary Medicine og medforfatter til undersøgelsen. "Da tuberkulosemedicin blev tilgængelig for mere end 60 år siden, faldt antallet af tilfælde dramatisk over hele verden. Men tuberkulose er vendt tilbage med HIV-epidemien og bliver mere og mere resistent over for traditionelle antibiotika. Nu er der kun få nye lægemidler tilgængelige til behandling af resistent tuberkulose, hvilket gør det meget vanskeligere at helbrede."

I modsætning til andre luftvejssygdomme som influenza eller COVID-19, der er forårsaget af virus og kræver konstante vaccineopdateringer på grund af deres hyppige mutationer, er TB forårsaget af en meget genetisk stabil bakterie, Mycobacterium tuberculosis. I teorien betyder det, at sygdommen burde være let at forebygge med en vaccine.

I deres undersøgelse brugte holdet en teknik kaldet transposon insertion sequencing (TnSeq) til at bestemme, hvilke gener bakterierne skulle bruge for at overleve i fire grupper af mus.

• Den første gruppe blev vaccineret med en eksisterende vaccine (udviklet for over 100 år siden fra en TB-stamme hos køer).
• Den anden modtog en eksperimentel vaccine baseret på en human TB-stamme, som prækliniske studier har vist kan fremkalde et stærkere immunrespons.
• Den tredje gruppe var tidligere blevet smittet med tuberkulose og derefter behandlet med antibiotika.
• Den fjerde gruppe (kontrolgruppe) havde aldrig været udsat for vaccinen eller infektionen.

Forskerne forventede at finde nøglegener, som bakterierne bruger til at overleve i vaccinerede værter, og de fandt faktisk flere potentielle mål for fremtidige vacciner. Men den største overraskelse var de gener, som bakterierne ikke havde brug for efter vaccination eller infektion.

"Vi var især overraskede over, at visse gener, der normalt er vigtige for, at bakterierne kan vokse hurtigt og forårsage alvorlig tuberkuloseinfektion, ikke var lige så nødvendige, når bakterierne inficerer en krop med et eksisterende immunrespons – hvad enten det er fra vaccination eller en tidligere infektion," sagde Martino.

I stedet fandt forskerne, at TB-bakterier skifter strategi og er afhængige af andre gener, der hjælper dem med at håndtere stress og "fryse" i et ugunstigt miljø.

"Vi har mistanke om, at bakterierne ligesom 'ligger stille' og tier, indtil immunresponset er svækket – hvad enten det er på grund af vaccinens effektivitet, HIV eller andre faktorer," forklarer Allison Carey, lektor ved University of Utah og medforfatter til undersøgelsen.

Disse resultater kan hjælpe forskere med at skabe lægemidler, der kan bruges sammen med vacciner for at hjælpe immunsystemet med at "ryge tuberkulose ud, hvorfra den gemmer sig.

Holdet fandt også ud af, at forskellige vacciner, eller den måde de gives på, ændrer hvilke gener TB skal bruge for at overleve. Dette viser, at forskellige vacciner lægger forskelligt pres på bakterierne og baner vejen for nye, mere effektive vaccine-booster-kombinationer.

"Denne bakterie er utroligt godt tilpasset til at overleve i immunsystemet," siger Martino. "Den har inficeret mennesker siden det gamle Egypten. Der er behov for mere forskning for endelig at overliste tuberkulose og få denne globale nødsituation under kontrol."