Astrocytter: Den skjulte kilde til PTSD

Patienter med posttraumatisk stresslidelse (PTSD) har ofte svært ved at glemme traumatiske minder, selv længe efter at truslen er ophørt. Denne fejl i frygtens "udryddelse"-proces har længe forvirret forskere og har været en stor hindring for effektiv behandling, især da eksisterende lægemidler, der er rettet mod serotoninreceptorer, kun hjælper et begrænset antal patienter.

I et nyt studie har forskere fra Institute of Basic Science (IBS) og Ewha Womans University (Sydkorea) opdaget en ny hjernemekanisme, der ligger til grund for PTSD, samt et lovende lægemiddel, der kan blokere dets virkninger. Resultaterne er offentliggjort i tidsskriftet Signal Transduction and Targeted Therapy.

Under ledelse af Dr. C. Justin Lee fra IBS Center for Cognitive and Social Research og professor Lyoo In Kyoon viste holdet, at overskydende produktion af GABA (gamma-aminosmørsyre) af astrocytter – hjernens stjerneformede støtteceller – forringer hjernens evne til at undertrykke frygtminder. Dette underskud er et centralt træk ved PTSD og forklarer, hvorfor traumatiske minder varer ved længe efter, at truslen er ovre.

Vigtigst af alt fandt forskerne, at KDS2010, et lægemiddel, der trænger ind i blod-hjerne-barrieren og selektivt blokerer enzymet monoaminoxidase B (MAOB), som er ansvarlig for unormal GABA-dannelse, reversibelt kan undertrykke PTSD-symptomer hos mus. Lægemidlet har allerede bestået fase I kliniske forsøg på mennesker, hvilket gør det til en stærk kandidat til fremtidig PTSD-behandling.

Undersøgelsens vigtigste resultater:

• Vanskeligheder med behandling af PTSD er relateret til ineffektiviteten af nuværende serotonin-baserede lægemidler.
• Studiet fokuserede på den mediale præfrontale cortex (mPFC), en hjerneregion involveret i frygtregulering. Patienter med PTSD havde forhøjede niveauer af GABA og nedsat blodgennemstrømning i dette område.
• Efterhånden som patienternes tilstand forbedredes, faldt GABA-niveauerne, hvilket indikerer dets kritiske rolle i helingsprocessen.

For at finde ud af kilden til den overskydende GABA undersøgte forskerne obduktionsprøver af menneskehjernen og brugte musemodeller af PTSD. De fandt ud af, at GABA ikke produceres af neuroner, men af astrocytter ved hjælp af et enzym kaldet MAOB. Denne unormale aktivitet undertrykker normal neuronal funktion og blokerer hjernens evne til at "glemme" frygt.

Da mus blev injiceret med KDS2010, en yderst selektiv, reversibel MAOB-hæmmer udviklet ved IBS, vendte hjerneaktiviteten tilbage til normalen, frygtreaktioner forsvandt, GABA-niveauer faldt, blodgennemstrømningen i mPFC blev genoprettet, og frygtudryddelse blev genoprettet.

MAOB i astrocytter blev således bekræftet som en central patologisk mekanisme for PTSD, og dens hæmning som en levedygtig terapeutisk mulighed.

En unik tilgang: "omvendt udsendelse"

Typisk inden for biomedicin går forskningsvejen fra laboratoriemodeller til mennesker. I dette tilfælde brugte forskerne den modsatte strategi:

• Først kliniske hjernescanninger af patienter.
• Derefter - søgningen efter den cellulære kilde til forstyrrelserne.
• Og endelig, bekræftelse af mekanismen og afprøvning af lægemidlet på dyr.

Denne tilgang har givet et nyt perspektiv på gliacellers rolle, som tidligere blev betragtet som blot "passive hjælpere" for neuroner.

"Dette er det første studie, der identificerer astrocyt-afledt GABA som en central patologisk faktor i frygtudryddelsedefekter hos personer med PTSD," sagde Dr. Won Woojin, medforfatter til artiklen.
"Vores resultater afslører ikke kun en ny mekanisme på astrocytniveau, men giver også beviser for potentiel behandling med en MAOB-hæmmer."

IBS Centers direktør, Dr. Justin Lee, understreger:

"Dette er et eksempel på succesfuld 'omvendt' forskning, hvor kliniske observationer hos patienter førte til opdagelsen af en cellulær mekanisme.
Ved at identificere astrocytisk GABA som en patologisk faktor i PTSD og målrette den via MAOB, åbner vi op for et helt nyt terapeutisk paradigme - ikke kun for PTSD, men også for andre psykiske sygdomme, herunder panikangst, depression og skizofreni."

Hvad er det næste?

Forskerne planlægger at fortsætte studierne af astrocyt-målrettede terapier til forskellige neuropsykiatriske lidelser. Lægemidlet KDS2010 er allerede i fase II kliniske forsøg, og hvis dets effektivitet bekræftes, kan det føre til nye behandlinger for PTSD hos patienter, der ikke reagerer på traditionelle tilgange.