^

Sundhed

A
A
A

Eksperimentel modellering af slidgigt hos dyr

 
, Medicinsk redaktør
Sidst revideret: 18.10.2021
 
Fact-checked
х

Alt iLive-indhold gennemgås medie eller kontrolleres for at sikre så meget faktuel nøjagtighed som muligt.

Vi har strenge sourcing retningslinjer og kun link til velrenommerede medie websteder, akademiske forskningsinstitutioner og, når det er muligt, medicinsk peer reviewed undersøgelser. Bemærk at tallene inden for parentes ([1], [2] osv.) Er klikbare links til disse undersøgelser.

Hvis du mener, at noget af vores indhold er unøjagtigt, forældet eller på anden måde tvivlsomt, skal du vælge det og trykke på Ctrl + Enter.

CRN Pritzker (1994) afgrænset en eksperimentel model af enhver sygdom hos dyr som "homogen gruppe af dyr, hvor der er en arvelig, naturligt erhvervet eller eksperimentelt induceret biologisk proces er underlagt videnskabelig forskning, at en eller flere parametre svarende til sygdom hos mennesker." Slidgigt dyremodeller er nyttige til at studere udviklingen af strukturelle ændringer i de fælles væv at bestemme, hvordan de forskellige risikofaktorer, de igangsætter eller bidrage til etableringen af disse ændringer, samt til evaluering af de terapeutiske foranstaltninger, der anvendes. Det skal erindres, at slidgigt - en sygdom ingen væv - brusk, og alle de berørte fælles væv, herunder den subchondrale knogle, synovium, menisk, ledbånd, periartikulære muskler og afferente nerveender, der ligger både uden for og inde i ledkapslen. Igangværende undersøgelser af farmakologiske midler i dyremodeller fokuserer primært på deres effekt på ledbrusken. I eksperimentelle modeller er det umuligt at vurdere det vigtigste symptom på slidgigt hos mennesker - smerter i leddene. På samme tid i simuleringen af slidgigt i dyr tager ikke højde for en række vigtige faktorer, der bidrager til udvikling og progression af osteoarthritis (fx den lodrette position af kroppen, svaghed periarticulære muskler og andre.).

Selvfølgelig er den mest oplagte model af sygdommen den, der har den største lighed med ændringer i menneskelig slidgigt. De mest interessante modeller af osteoartrose hos dyr er præsenteret i form af undersøgelser af effektiviteten af DMOAD (sygdomsmodificerende OA-lægemidler). På trods af det faktum, at en række stoffer i denne gruppe forhindrer eller forsinker fremskridtet af eksperimentelt induceret eller spontan artrose hos dyr, når de studerede deres virkninger hos mennesker, viste de sig alle at være ineffektive.

Modeller af slidgigt hos dyr

Modelleringsmekanisme

Slags dyr

Inducerende faktor / agent

Kilde

Spontan slidgigt

Marsvin

Alder / Overvægt

Bendele AM etal., 1989

Mus STR / ORT, STR / INS

Genetisk prædisponering

Gupta EP et al., 1993

Dunham J. Etal., 1989 Dunham J. Etal., 1990

Sort mus C57

Genetisk prædisponering

OkabeT., 1989 StabescyR. Etal., 1993 TakahamaA.. 1990 van der Kraan P.M. Etal., 1990

Mus

Kollagen II mutation

GarofaloS. Etal., 1991

Mus

Kollagen IX mutation

NakataK. Etal, 1993

Hunde

Hip dysplasi

SmaleG. Etal., 1995

Primater

Genetisk prædisponering

Alexander CJ, 1994 Carlson CS etal., 1994 ChateauvertJ.M. Etal., 1990

Kemisk induceret slidgigt

Kyllinger

Iodacetat i / s *

Kalbhen DA, 1987

Kaniner

Papain in / s

MarcelonG. Et al., 1976 CoulaisY. Et al., 1983 CoulaisY. Et al., 1984

Marsvin

Papain in / s

TanakaH. Etal., 1992

Hunde

Chymopapain in / s

Leipold HR etal., 1989

Mus

Papain in / s

Van der Kraan PM et al., 1989

Mus

Collagenase ind / med

Van der Kraan PM et al., 1989

Mus

TGF-R w / s

Van den Berg WB. 1995

Kaniner

Hypertonisk NaCl-opløsning

VasilevV. Etal .. 1992

Fysisk (kirurgisk) induktionskrævende slidgigt

Hunde

Krydsning af det fremre korsbånd (ensidigt)

Marshall JL etal., 1971 Brandt KD, 1994

Hunde

Krydsning af det fremre korsbånd (bilateralt)

Marshall KW. Chan AD, 1996

Kaniner

Kors anterior korsbånd

Christensen SB, 1983 VignonE. Etal., 1991

Får

Meniskэktomiya

Ghosh P. Etal., 1993

Kaniner

Meniskэktomiya

FamA.G. Etal., 1995 Moskowitz RW, Goldberg VM, 1987

Marsvin

Meniskэktomiya

Bendele AM, 1987

Marsvin

Mioektomiya

ArseverC.L, BoleG.G., 1986 LaytonM.W. Etal., 1987 Dedrick DK et al., 1991

Kaniner

Kontrol af patellaen

OegemaT.RJ, etal., 1993 MazieresB. Etal., 1990

Kaniner

Immobilisering

Langenskiold A. Et al., 1979 Videman, 1982, 1982

Hunde

Immobilisering

Howell DS et al., 1992 Ratcliffe A. Et al., 1994 PalmoskiM., Brandt KD, 1981

Hunde

Denervation med efterfølgende krydsning af det fremre korsbånd

VilenskyJA etal., 1994

* in / s - intraartikulært

Fysisk og kemisk inducerede modeller af osteoartrose er meget populære på nuværende tidspunkt, men de afspejler snarere de processer, der observeres i sekundær artrose hos mennesker end hos idiopatiske. Et alternativ til dem er modeller af spontan slidgigt i bipedale primater og quadruped dyr.

Nogle forfattere er meget skeptiske til modellering af slidgigt hos dyr generelt. Så ifølge MEJ Billingham (1998) er brugen af modeller til opdagelsen af slidgigt-modificerende stoffer "... Et dyrt eventyr".

trusted-source[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Modeller af spontan artrose

Næsten alle indavlede muselinier udvikler slidgigt med varierende sværhedsgrad og lokalisering. Den højeste forekomst af slidgigt og mest alvorligt forløb af sygdommen blev observeret i mus linier STR / ORT og STR / INS. Blandt STR / ORT-mus er sygdommen mere almindelig, den er mere alvorlig hos mænd end hos kvinder. Den primære skade på ledbrusk udvikler sig i den mediale del af tibiapladen. Det blev antaget, at forekomsten af ændringer i brusk af patella går forud blanding imidlertid RG Evans et al (1994) og S. Collins et al (1994) fandt, at alle mus i denne linje bruskskader udviklet til 11 måneder, men slet ikke registreret forskydning patellar . De samme forfattere fandt, at ændringer i ledbrusken i mus STR / ORT linjer ofte forudgået af chondrocyt-osteoblastisk celle metaplasi af sener og ledbånd omkring de angrebne knæled, hvilket indikerer prioriteten af disse ændringer i patogenesen af osteoarthritis i denne model. Det er muligt, at den primære forkalkning af ledbånd og sener ændrer mekanisk pres på intra-artikulær strukturer og yderligere ændringer i ledbrusken afspejle et forsøg på at opretholde den normale belastning på leddet. I modsætning til de modeller med marsvin og makakaber, hvis bruskdegeneration forud ændringer i den subchondrale knogle i mus STR / ORT linjer og STR / INS subchondral sklerose vises senere.

Fordelen ved denne art af slidgigt er dyrenes lille størrelse, hvilket kræver minimumsudgifter af det test farmakologiske middel. Størrelsen er dog også en ulempe, da biokemisk, patohistologisk bruskanalyse er vanskelig i mus.

Forskning А.М. Bendele, JE Hulman (1988), A.M. Bendel og kolleger (1989), samt SCR Meacock et al (1990), dedikeret til studiet af den naturlige historie af spontan slidgigt i marsvin, intensiveret interessen for denne sygdom model. Siden 13 måneder er alle de mandlige marsvin fra Dunkin Hurtley-linjen degenerering af ledbrusk. Lignende ændringer i kvinder synes noget senere og har en mildere karakter. I en alder af 1 år observeres et fuldstændigt tab af ledbrusk i lårbenets mediale kondyl og tibiapladen. Øget kropsvægt marine svinoklinii Dunkin Hurtley forværrer vægtreduktion sygdom og krop til mindre end 900 g og forbedrer forløbet af slidgigt. I en alder af 8 uger observeres ændringer i subchondralbenet allerede i denne model, dvs. Sidstnævnte foregår bruskskader. Ændringer i knæleddets korsbånd kan fremskynde remodelleringen af knoglevæv.

Spontan slidgigt udvikler sig i rhesus og cynomolgus aber. En meget vigtig fordel ved primater over andre dyr, der bruges til at skabe en eksperimentel model for slidgigt, er biped. Sygdommen udvikler sig hos personer i mellem / alder. Tidlige histologiske fund er en fortykkelse af subchondralbenet med efterfølgende artikulering af ledbrusk i den mediale plade af den bollylebiske knogle. Senere er lateralpladen involveret i processen. Det er bemærkelsesværdigt, at degenerering af ledbrusk begynder at udvikle sig først, når tykkelsen af den subchondrale knogle når 400 μm. Forøgelsen af forekomsten og sværhedsgraden af slidgigt i macaques forekommer med alderen, men disse parametre påvirkes ikke af køn og kropsvægt. Indtil nu har modeller af slidgigt i primater ikke været brugt til at studere effektiviteten af DMOAD'er.

Modeller af fysisk (kirurgisk) induceret slidgigt

Modeller af slidgigt, der er baseret på kirurgisk induceret løsnelse af knæleddet, ændrer det mekaniske tryk på dem, bruges oftest hos hunde og kaniner. Den mest anvendte model er skæringen af korsbåndet i hunde. Når du opretter en kirurgisk model af slidgigt kaniner ved hjælp af driften af et kryds med excision af korsbånd og mediale sideledbånd eller uden, hel eller delvis meniscectomy, kirurgiske tåre menisk. Marsvin beskriver kirurgiske modeller af slidgigt, der er skabt ved at krydse de korsede og sikkerhedsbunden, delvis meniscektomi. Delvis meniskaktomi hos marsvin fører til dannelse af osteofytter i 2 uger og overdreven degenerering af ledbrusk i 6 uger.

Indtil for nylig en model af slidgigt hos hunde, der udvikler efter at have krydset forreste korsbånd, skeptisk i mangel af sårdannelse af brusk og betydelig progression af sygdommen observeres i slidgigt hos mennesker. JL Marshall, og S. - E. Olsson (1971) fandt, at ændringer i væv af knæleddet i hunde efter 2 år efter operationen næsten ikke forskellig fra registreret umiddelbart derefter. Forfatterne foreslog, at mekaniske faktorer (fx fibrose i ledkapslen og dannelse af osteophytes) stabilisere uordentligt efter knæleddet kirurgi og hindre yderligere progression af destruktion af ledbrusk. Det blev også foreslået, at denne model betragtes som en model for bruskskade og reparation, og ikke en model af slidgigt. Men resultaterne af forskning udført af KD Brandt et al (1991), som er længere undersøgt dynamikken i ændringer i vævene i knæet, destabiliseret ved skæringen mellem den forreste korsbånd, tilbagevist antagelsen af tidligere forfattere.

SA McDevitt og kolleger (1973, 1977) fandt, at i de første dage efter passage af de korsbånd øger proteoglycansyntese ved chondrocytter af ledbrusk. I løbet af de 64 uger efter induktion af kirurgisk ustabilitet af knæleddet brusk tykkelse var højere end normalt, selvom biokemiske, metaboliske og histologiske forandringer deri svarer til dem i slidgigt. Denne fortykkelse af brusk var forbundet med en øget syntese af proteoglycaner og deres høje koncentration i ledbrusk. Anvendelse af magnetisk resonans (MPT), ME Adams og KD Brandt (1991) viste, at efter passage af korsbånd brusk hypertrofi opretholdes i 36 måneder i fremtiden er der et progressivt tab af brusk, således at efter 45 måneder meget af ledfladerne devoid brusk. Morfologisk undersøgelse af brusk 54 måneder efter operationen bekræftede resultaterne af MR. Således M.E. Adams og KD Brandt (1991) har vist, at kirurgisk induceret ustabilitet af knæled i hunde kan betragtes som en model af OA.

Fænomenet hypertrofisk reparation af ledbrusk er godt illustreret ved den ovenfor beskrevne model af osteoarthritis hos hunde. Det er imidlertid kendt, at dette fænomen er iboende ikke kun for det. Hypertrofi af ledbrusk, som var reparativ i naturen, blev først beskrevet hos patienter med slidgigt EGL Bywaters (1937) og senere LC Johnson. Det er også påvist i andre modeller af slidgigt - hos kaniner efter en delvis meniskektomi (Vignon E. Et al., 1983), makakaber brusk hypertrofi udvikler spontant.

Dato beskrivelse af patogenesen er fokuseret primært på det progressive "tab" af brusk, men forfatterne ofte overser sin fortykkelse og øget syntese af proteoglycaner, hvilket svarer til den homeostatiske fase stabiliseret slidgigt. I denne fase kompenserer brusk reparation for dets tab og kan opretholde leddet i en funktionel tilstand i lang tid. Men reparationsvæv ofte ikke kan klare sin mandat mekanisk belastning, som det gør sund ledbrusk, hvilket fører til en manglende evne til at opretholde en normal chondrocyt matrix sammensætning og nedsætte syntesen af proteoglycaner. Det sidste stadium af slidgigt udvikler sig.

Studiet af Charcot artropati har ført til at fremskynde simulering fremgangsmåde til neurogen kirurgisk induceret slidgigt. Charcot artropati er karakteriseret ved alvorlig leddestruktion, formulere "mus", effusion i leddet, ligament ustabilitet, dannelsen af ny knogle og brusk i leddet. Det generelle koncept for patogenesen af Charcot artropati (neurogene) afbrydes, sensing signaler fra proprioceptorer og nociceptorer lemmer i centralnervesystemet (CNS). For at fremskynde udviklingen af slidgigt induceret ved skæringspunktet mellem den forreste korsbånd hos hunde før operation eller excision betjene gangliyektomiyu nerve innerverer den fælles, hvilket fører til fremkomsten af bruskerosioner allerede i den første uge efter operationen. Interessant, den nye DMOAD diacerein viste sig at være effektive, når de anvendes i de langsomt progressive (neurologisk intakte) osteoarthritis modeller, men med neurogen accelereret slidgigt eksperimentel lægemiddel var ineffektiv.

Afslutningsvis skal det bemærkes, at det er umuligt fuldstændigt at vurdere identiteten af en eksperimentel model af slidgigt og slidgigt hos mennesker, fordi ætiologien og patogenesen af de nøjagtige mekanismer af sygdommen hidtil ikke blevet belyst. Som nævnt tidligere, er hovedformålet med at bruge eksperimentelle modeller for slidgigt i dyr, er at bruge dem til at vurdere effektiviteten af nye lægemidler, primært af de "modificere sygdommen." Sandsynligheden hvordan resultaterne af behandling af et dyr falder sammen med resultaterne af den eksperimentelle farmakologiske middel i mennesker, også kan ikke bestemmes. NS Doherty et al (1998) fokuserede på de betydelige forskelle mellem de typer af dyr anvendt til modellering af osteoarthritis, udtrykt i forskellig udvikling af patologien af forskellige neurotransmittere, receptorer, enzymer, hvilket fører til forudindtaget ekstrapolering af terapeutisk aktivitet af nye lægemidler anvendt i dyr til mennesker . Et eksempel er den høje effektivitet af NSAID'er i modelleringen af inflammatorisk arthritis hos gnavere. Dette har ført til en revurdering af effektiviteten af NSAID hos mennesker, som prostaglandiner ikke spiller en fundamental rolle i patogenesen af sygdommen, som de spiller i gnavere, og den kliniske effekt af NSAID er begrænset til at behandle symptomerne snarere end sygdommen modifikation.

Samtidig kan undervurdering af nye farmakologiske midler i undersøgelsen af deres effektivitet i dyremodeller føre til tab af potentielt effektive terapeutiske midler hos mennesker. For eksempel er guldsalte, penicillamin, chloroquin og sulfasalazin, som har en bestemt virkning ved behandling af reumatoid arthritis, absolut ineffektive hos dyr, der anvendes til screening af antirheumatiske lægemidler.

Modsætning dyr simuleret respons af patienten med slidgigt og slidgigt DMOAD behandling afhænger i høj grad af kollagenase - et enzym, der menes at være aktivt involveret i patogenesen af osteoarthritis. I gnavere med simuleret OA ofte finde inhibitorer af interstitiel collagenase (collagenase-1 eller matrixmetalloproteinase (MMP) -1), men homologen af human collagenase-1 i gnavere kan ikke findes måske det ikke eksisterer. Således behøver specifikke inhibitorer af collagenase-1 ikke viser terapeutisk virkning hos gnavere med eksperimentel osteoarthritis. De fleste af de MMP-inhibitorer, der er oprettet til dato, ikke-selektive og derfor inhibere collagenase-3 (MMP-13) involveret i patogenesen af eksperimentel osteoarthritis hos gnavere. Desuden har undersøgelser vist, NRA Beeley et al (1994), JMP Freije et al (1994), er collagenase-3 udtrykt i human ledbrusk hos patienter med slidgigt, og kan spille en rolle i patogenesen af sygdommen.

Det kan antages, at disse neurotransmittere, receptorer eller enzymer spiller en lignende rolle i patogenesen af osteoarthritis simuleret i visse animalske og mennesker. Et eksempel er evnen kemotaktisk leukotrien B4, som er et humant, mus og kanin anses for at være den samme, men aktiviteten af antagonister af det aktive stof varierer mellem dyrearter 1000 gange. For at undgå sådanne unøjagtigheder i forsøg, er det nødvendigt at skabe metoder, der muliggør undersøgelse af farmakodynamik in vivo. For eksempel kan man studere virkningen af stoffer på aktiviteten af eksogene enzymer eller menneskelige mediatorer. Denne teknik er blevet anvendt V Ganu et al (1994) for at evaluere aktiviteten af MMP-inhibitorer ved bestemmelse af evnen af lægemidler til at inhibere frigivelsen af proteoglycaner fra ledbrusk efter injektion i humane stromelezina kaninknæleddet.

Selvom resultaterne opnået i det simulerede osteoarthritisforsøg kan føre til en fejlagtig vurdering af potentiel DMOAD spiller modellen for osteoarthrose hos dyr en vigtig rolle i grundstudier. Den endelige beslutning om effektiviteten af farmakologiske midler til behandling af menneskelige sygdomme kan kun ske efter tredje fase af kliniske forsøg hos mennesker.

Translation Disclaimer: For the convenience of users of the iLive portal this article has been translated into the current language, but has not yet been verified by a native speaker who has the necessary qualifications for this. In this regard, we warn you that the translation of this article may be incorrect, may contain lexical, syntactic and grammatical errors.

You are reporting a typo in the following text:
Simply click the "Send typo report" button to complete the report. You can also include a comment.